權(quán)威學(xué)術(shù)期刊《科學(xué)》今日在線發(fā)表一篇重要論文——來自歐洲的一支研究團(tuán)隊(duì)找到了新冠病毒，乃至許多其它冠狀病毒的命門，有望以此為基礎(chǔ)開發(fā)有效的抗病毒藥物。

　　和其它病毒一樣，新冠病毒自身沒有細(xì)胞結(jié)構(gòu)，需要依賴被感染的細(xì)胞來復(fù)制自己。其中關(guān)鍵的一步在于使用細(xì)胞里的核糖體來合成病毒所需的蛋白質(zhì)。在通常情況下，核糖體就像是一名兢兢業(yè)業(yè)的老工匠，按部就班地閱讀遺傳信息，依照指令合成蛋白質(zhì)。但新冠病毒等一些病毒卻好像有著魔力，誘使核糖體在閱讀遺傳信息時(shí)犯錯(cuò)，漏掉一兩個(gè)字母。生物學(xué)家們管這種現(xiàn)象叫做“移碼”(frameshift)。

　　對(duì)于健康細(xì)胞，“移碼”往往意味著蛋白合成出錯(cuò)，對(duì)細(xì)胞有著很大的危害。因此健康細(xì)胞基本上不會(huì)出現(xiàn)“移碼”現(xiàn)象。有意思的是，新冠病毒反而需要依賴“移碼”才能合成所需的蛋白。這種現(xiàn)象雖然反常，但也給科學(xué)家們留下了把柄。如果能針對(duì)這一現(xiàn)象開發(fā)藥物，就能有效抑制新冠病毒的復(fù)制，還不容易產(chǎn)生副作用。

　　▲2017年的諾貝爾化學(xué)獎(jiǎng)授予三位開發(fā)冷凍電鏡技術(shù)的科學(xué)家(圖片來源: The Nobel Prize in Chemistry 2017. NobelPrize.org. Nobel Media AB 2021. Thu. 13 May 2021. )

　　但問題在于，我們還不知道這些病毒是如何誘使“移碼”發(fā)生的。為了找到其中的關(guān)鍵，這篇論文的研究人員們使用2017年斬獲諾貝爾化學(xué)獎(jiǎng)的冷凍電鏡技術(shù)，首次捕捉到了病毒基因組和核糖體結(jié)合產(chǎn)生“移碼”的瞬間，這也給他們帶來了新的洞見。

　　通過冷凍電鏡建立的三維模型，研究人員觀察到了一些未曾設(shè)想的現(xiàn)象。在合成蛋白質(zhì)的過程中，核糖體的結(jié)構(gòu)原本是非常靈動(dòng)的。但病毒RNA卻會(huì)形成一個(gè)“打結(jié)”一般的結(jié)構(gòu)，卡住入口，產(chǎn)生張力，從而促使“移碼”現(xiàn)象的發(fā)生。

　　為了驗(yàn)證他們的發(fā)現(xiàn)，研究人員們又做了后續(xù)的生化實(shí)驗(yàn)。利用計(jì)算機(jī)建模等方法，研究人員們找到了一些預(yù)測可以結(jié)合病毒RNA“打結(jié)”處，抑制“移碼”的化合物，并測試它們是否可以真的抑制病毒復(fù)制。在來源于猴子的細(xì)胞系中，研究人員們確認(rèn)一種叫做merafloxacin的分子的確可以抑制病毒發(fā)生“移碼”，且抑制能力與濃度相關(guān)。此外，這種化合物能將新冠病毒的滴度減少3-4個(gè)數(shù)量級(jí)，且沒有顯示出任何細(xì)胞毒性。

　　▲本研究對(duì)于病毒的“移碼”現(xiàn)象有了新的認(rèn)知(圖片來源：參考資料[1])

　　研究人員們指出，盡管目前這種分子的活性還沒有達(dá)到藥物的標(biāo)準(zhǔn)，但不失為后續(xù)大規(guī)模藥物篩選的一個(gè)出發(fā)點(diǎn)。考慮到幾乎所有的冠狀病毒都依賴這種保守的“移碼”機(jī)制，一旦成功開發(fā)出藥物，不僅有助于控制新冠疫情，還能用于治療未來其它冠狀病毒造成的疾病。顯然，這具有非常重要的應(yīng)用價(jià)值。

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